西格玛医学洞见: TACE栓塞微球临床试验方案设计与关键考量

南京西格玛医学乔阳

经动脉化疗栓塞术(TACE)已成为肝癌治疗的主流核心疗法，其中栓塞微球作为关键材料，其临床试验设计直接关系到产品的安全性和有效性验证。本文将系统阐述TACE栓塞微球临床试验的方案设计要点，包括研究背景与理论基础、试验设计类型与对照选择、受试者入选与排除标准、疗效与安全性评价指标、操作规范与随访计划、数据管理与统计分析等核心内容，同时探讨当前栓塞微球技术的最新进展与未来发展方向。

研究背景与理论基础

肝癌是全球范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一，根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的全球最新癌症数据，2020年全球癌症新发病例约1929万例，其中中国以457万的新发病例数位居全球第一。在所有肿瘤类型中，中国的原发性肝癌新发病例为41万，死亡人数约39万，位居所有癌种第二位，显示出在中国满足肝癌治疗需求的紧迫性。

经动脉化疗栓塞术(TACE)已成为肝癌治疗的主流核心疗法，被《原发性肝癌诊疗规范2019》推荐为肝癌的一线治疗方法。TACE通过栓塞材料堵塞肿瘤的供血血管，引起肿瘤组织的缺血坏死，其原理基于肝癌90%以上的血供来自肝动脉，而正常肝组织血供主要来自门静脉系统(占70%-75%)这一生理特点。多项临床研究表明，TACE联合手术、消融、免疫及靶向治疗等其他方式可产生更显著的肿瘤治疗效果，在整个治疗过程中表现出"降期"和"增效"两大效应：降期指肿瘤缩小和分期降低，增效指TACE能够增强其他疗法的治疗效果。

TACE技术主要分为常规TACE(c-TACE)和载药微球TACE(D-TACE/DEB-TACE)两大类：

• c-TACE：采用明胶海绵、空白微球等作为栓塞剂，结合碘油及化疗药物的乳化剂进行治疗。其作用机制主要是通过栓塞肿瘤血管和化疗药物的局部释放发挥抗肿瘤效果。

• D-TACE：采用载药微球作为栓塞剂，微球表面具有能与化疗药物结合的官能团，使化疗药物与微球相结合。除物理栓塞作用外，载药微球可缓释化疗药物，使药物更长时间精准作用于肿瘤，实现"栓塞+化疗"的协同效应，同时降低全身毒副作用14。《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞治疗(TACE)临床实践指南》2021年版已单独将载药微球的手术操作纳入其中。

栓塞微球市场现状显示，中国市场上已上市销售的厂家仅三家(麦瑞通、波科、恒瑞)，其中国产厂家仅有恒瑞一家，属于蓝海市场14。但栓塞微球具有极高的研发、专利及生产壁垒。据行业数据显示，目前科睿驰(深圳)、上海益思妙、苏州浩微、上海玮沐、杭州等多地企业已突破技术壁垒，正在积极开展临床试验，预计未来市场将有6-10家企业及产品上市。

从栓塞剂分类角度看，国内栓塞剂按其性状可分为四大类：

1. 海绵状栓塞剂：包括明胶海绵、泡沫聚乙烯醇等；

2. 液态栓塞剂：包括无水乙醇、鱼肝油酸钠、医用胶类、热碘油、平阳霉素碘油乳剂等；

3. 微小栓塞剂：包括各种微粒、微球、微囊和粉剂等；

4. 大型栓塞剂：包括CDC、钢圈、球囊等。

栓塞微球材料学进展方面，按基质材料可分为生物降解类和非降解类两大类：

表：栓塞微球主要分类及特点

最新研究趋势显示，多功能复合栓塞微球成为发展方向，如负载凝血酶的肿瘤微环境自适应性微球，既能实现肿瘤供血动脉的"全面栓塞"，又能调控肿瘤局部酸性微环境以增强抗肿瘤作用。这类微球通常采用明胶和纳米碳酸钙(CaCO₃)为主要原料，通过微流控法制备，具有pH响应性药物释放特性，在酸性肿瘤微环境中可释放Ca²⁺中和酸性环境，同时控制释放凝血酶等治疗剂。

试验设计类型与对照选择

临床试验设计类型是TACE栓塞微球研究方案的核心要素，直接关系到试验结果的科学性和可靠性。根据当前行业实践和相关指南要求，TACE栓塞微球临床试验通常采用前瞻性、多中心、随机对照的设计方法，以提供高级别的临床证据支持产品注册。

在比较类型选择上，大多数TACE栓塞微球试验采用非劣效性检验设计，旨在证明试验器械与已上市对照产品相比疗效相当，同时可能在某些方面(如安全性、操作便利性等)具有优势。非劣效性设计的采用主要基于以下考虑：一方面，栓塞微球作为成熟治疗手段的改进产品，其核心功能(栓塞效果)需要与现有产品相当；另一方面，新型微球可能在药物负载、释放特性、生物相容性等方面有所优化，但难以在短期内证明显著的优效性。非劣效性界值的设定通常基于历史数据和专家共识，可能需要考虑肿瘤反应率、无进展生存期等关键指标的最小临床重要差异。

对照器械的选择应遵循监管要求和技术可比性原则。根据现有资料，国内已上市的栓塞微球产品主要包括麦瑞通(Merit Medical)、波科(Boston Scientific)和恒瑞的产品，这些已获证产品可作为合适的阳性对照。对照产品的选择应考虑以下因素：适应症一致性(肝癌TACE治疗)、技术原理相似性(如均为载药微球或空白微球)、规格尺寸匹配性(微球直径范围相近)等。在某些情况下，如果试验产品具有显著创新特性(如新型材料、复合功能等)，可能需要设计更复杂的对照方案，如与标准c-TACE(碘油+化疗药)进行对比。

随机化与盲法的实施对减少偏倚至关重要。理想情况下应采用中央随机系统进行分组分配，确保各中心、各治疗组间的基线特征均衡。由于介入治疗的特殊性，完全设盲(对患者和术者)在技术上存在挑战，但可以考虑采用"评价者盲法"，即由不知分组情况的独立评估委员会进行影像学疗效评价，以减少评估偏倚。对于主要终点为客观缓解率(ORR)的研究，盲法评估尤为重要。

多中心研究设计是TACE栓塞微球临床试验的常见选择，这有助于在合理时间内招募足够数量的受试者，同时增加研究结果的代表性和外推性。根据产品开发阶段和目标人群规模，通常需要选择8-15家具有丰富TACE经验的高水平介入治疗中心参与研究。中心选择应考虑以下因素：年TACE手术量、影像评估能力、临床研究经验、地域分布等。各中心应实施统一的操作规范、影像采集标准和疗效评价标准，必要时进行集中培训。

样本量计算应基于研究的主要终点指标和统计假设。以非劣效性设计为例，样本量取决于以下参数：主要终点的预期值(如对照组的客观缓解率)、非劣效界值、统计检验的显著性水平(通常α=0.025，单侧)和把握度(通常80%-90%)。假设对照组的客观缓解率为50%，非劣效界值为-15%，则需要每组约100-150例受试者(考虑10%-15%的脱落率)。对于探索性研究或罕见病适应症，可能采用两阶段适应性设计或样本量重估策略，以提高研究效率。

阶段性研究计划是产品临床开发的合理路径。对于创新程度较高的栓塞微球，可考虑分阶段进行：第一阶段为小样本(20-30例)的探索性研究，主要评估安全性和可行性；第二阶段为确证性随机对照试验，提供疗效和安全性的确凿证据。某些情况下，可能需要在健康动物或离体模型中先进行临床前验证，评估微球的栓塞效果、药物释放特性、生物相容性等，为临床试验设计提供依据。

亚组分析计划应在方案中预先规定，以探索产品在不同人群中的效果差异。常见的亚组分析因素包括：肿瘤大小(如≤5cm vs >5cm)、肿瘤数目(单发vs多发)、肝功能分级(Child-Pugh A vs B)、有无血管侵犯等。这些分析有助于识别最可能受益的目标人群，为产品上市后的精准使用提供指导。但需注意，亚组分析通常把握度不足，结果应谨慎解释。

表：TACE栓塞微球临床试验常见设计要素与选择

随着临床试验方法的不断发展，适应性设计和真实世界研究也逐渐应用于医疗器械评价中。对于TACE栓塞微球，可考虑在传统随机对照试验后开展前瞻性登记研究，收集产品在更广泛人群和实际临床环境中的使用数据，进一步验证长期安全性和有效性。这种"混合证据"策略有助于全面评估产品的临床价值，同时满足监管和医疗决策的多维需求。

受试者选择标准

受试者选择标准的合理制定是TACE栓塞微球临床试验成功的关键因素之一，直接影响研究结果的可靠性和外推性。根据现有临床实践和试验方案，TACE栓塞微球试验的受试者标准需要综合考虑疾病特征、治疗适应症、产品特性以及伦理因素等多方面要求。

入选标准

TACE栓塞微球临床试验的基本入选标准通常包括以下几个方面：

1. 人口学特征：年龄范围一般设定为18-85周岁，性别不限。这一宽泛的年龄范围涵盖了肝癌的主要发病群体，同时排除了儿童特殊人群和极高龄患者，后者可能因伴随疾病较多而影响安全性评估。

2. 疾病诊断：经组织学或细胞学证实的肝细胞癌(HCC)，或符合临床诊断标准(如肝硬化背景下的典型影像学表现+甲胎蛋白升高)。根据《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞治疗(TACE)临床实践指南》，对于有HBV/HCV感染或其他原因引起的肝硬化患者，若发现肝内直径>2cm的结节，且动态增强CT/MRI或超声造影显示典型的"快进快出"强化方式，即可临床诊断为HCC。

3. 疾病分期：根据中国肝癌分期方案(CNLC)，适合TACE治疗的分期主要为IIb期、IIIa期，肝功能Child-Pugh A级或B级(7-8分)，ECOG体能状态评分0-2分68。具体包括：

• 不适合外科切除且不适合消融治疗的肝癌患者

• 巨块型肝癌(肿瘤占全肝比例<70%)

• 门静脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但存在丰富门静脉侧支血管

• 肝癌破裂出血或肝动脉-门静脉分流造成门静脉高压出血者

• 外科术后复发的中高危患者(肿瘤直径>5cm、多发、合并血管癌栓等)

• 初始不可切除但可能通过TACE降期后获得手术机会者

4. 肝功能要求：Child-Pugh A级或经过严格筛选的B级(7-8分)患者。这是因为TACE术后可能引起一过性肝功能损害，基础肝功能较差的患者风险显著增加68。对于Child-Pugh B级患者，应更加谨慎选择，必要时可考虑给予预防性保肝治疗。

5. 实验室检查：血常规、肝肾功能、凝血功能等指标需满足一定要求，如血小板≥50×10⁹/L，白细胞≥3.0×10⁹/L，肌酐清除率≥30mL/min等，以确保患者能够耐受介入手术和可能的化疗药物毒性。

6. 影像学评估：所有患者在入组前需完成基线影像学评估(增强CT/MRI)，用于疗效评价的参考。根据mRECIST标准，至少有一个可测量的靶病灶(动脉期强化明显，最长径≥1cm)。

7. 知情同意：患者自愿参加研究并签署知情同意书，能够理解并愿意遵守研究程序和随访要求。

排除标准

排除标准的设置旨在排除那些可能影响疗效评价或增加风险的特殊人群，通常包括：

1. 绝对禁忌证：

• 肝功能严重障碍(Child-Pugh C级)，包括严重黄疸(总胆红素>51μmol/L)、肝性脑病、难治性腹水或肝肾综合征

• 无法纠正的凝血功能严重减退(INR>1.5)

• 门静脉主干完全被癌栓栓塞且侧支血管形成少

• 合并活动性肝炎或严重感染且不能同时治疗者

• 肿瘤弥漫或远处广泛转移，预期生存期<3个月

• ECOG评分>2分、恶液质或多脏器功能衰竭

• 肾功能严重障碍(肌酐>176.8μmol/L或肌酐清除率<30mL/min)

• 对碘对比剂、微球材料或化疗药物严重过敏

2. 相对禁忌证：

• 肿瘤占全肝比例≥70%(若肝功能为Child-Pugh A-B级，可考虑分次栓塞)

• 脾功能亢进所致的外周血细胞减少(可通过部分性脾动脉栓塞纠正)

• 既往接受过肝移植

• 同时参与其他干预性临床试验

• 妊娠或哺乳期妇女

• 研究者判断不适合参加研究的其他情况

3. 既往治疗相关排除：

• 既往接受过肝脏局部治疗(如手术、消融、放疗等)且无符合要求的可测量病灶残留

• 既往接受过系统性治疗(如靶向、免疫治疗)且在短期内(如4周内)

• 既往对TACE治疗无反应或快速进展者

特殊人群考虑

针对特殊人群的入选需要特别谨慎，并在方案中明确说明：

1. 老年患者：虽然年龄上限设为85岁，但对于70岁以上患者应综合评估其生理状态、伴随疾病和预期寿命，个体化决定是否入选。

2. HBV/HCV感染者：中国80%以上的肝癌患者合并HBV感染，这部分患者应在TACE治疗前后给予规范的抗病毒治疗，并密切监测病毒载量和肝功能。HBsAg阳性患者，尤其是HBV-DNA>10⁴拷贝/mL者，推荐使用恩替卡韦或替诺福韦等核苷(酸)类似物进行抗病毒治疗，原则上需终身服药。

3. 合并门静脉癌栓患者：门静脉主干癌栓传统上被视为TACE禁忌证，但随着技术进步和经验积累，对于门静脉主干未完全阻塞或侧支循环丰富的患者，在严格选择下可考虑TACE治疗。这类患者可能需要更加精细的栓塞策略，如减少栓塞剂量、分次栓塞等。

4. 肝功能临界患者：Child-Pugh B级(7-8分)患者处于临界状态，需要更加个体化的评估。可考虑引入白蛋白-胆红素(ALBI)分级等更精细的肝功能评估方法，辅助患者选择。

表：TACE栓塞微球临床试验受试者选择标准要点

受试者筛选流程应当标准化，通常包括以下步骤步筛选：根据病历资料和基本检查结果评估是否符合基本条件

1. 全面评估：包括详细的病史采集、体格检查、实验室检查和影像学评估

2. 多学科讨论：对于复杂病例(如大血管侵犯、临界肝功能等)，建议进行MDT讨论

3. 最终确认：由主要研究者根据所有可用信息确认是否符合所有入选标准且无排除标准

在实际操作中，受试者选择应遵循个体化原则，综合考虑肿瘤生物学特征(大小、数目、位置、血管侵犯等)、肝功能储备、全身状况和治疗目标(根治性、姑息性或降期)等因素。随着新型栓塞材料的出现和TACE技术的进步，传统的一些相对禁忌证可能被重新评估，方案设计应保持一定的灵活性以适应临床实践的发展。

疗效与安全性评价指标

疗效与安全性评价指标的科学设定是TACE栓塞微球临床试验方案的核心内容，直接关系到研究能否准确评估产品的临床价值。基于当前肝癌治疗领域的共识和监管要求，TACE栓塞微球的评价体系应当全面覆盖有效性、安全性和生活质量等多个维度，并采用国际公认的标准进行评估。

主要疗效终点

主要疗效终点的选择应反映产品的核心治疗目标，并具有临床意义和评价可行性。对于TACE栓塞微球，常用的主要终点包括：

1. 客观缓解率(ORR)：根据改良的实体瘤疗效评价标准(mRECIST)，评估靶病灶的肿瘤反应情况。mRECIST特别适用于富血供的HCC，强调动脉期强化病灶的变化评估。ORR定义为完全缓解(CR)+部分缓解(PR)的比例，通常由独立影像评估委员会(IRC)在预设时间点(如TACE后4-6周)进行盲法评估。选择ORR作为主要终点的优势在于：能够直接反映治疗的抗肿瘤效果、评价周期相对较短、与生存获益有一定相关性。已有研究表明，TACE后的肿瘤反应与患者长期生存显著相关。

2. 无进展生存期(PFS)：定义为从随机分组至疾病进展(根据mRECIST)或任何原因死亡的时间。PFS综合反映了治疗的抗肿瘤效果和疾病控制持续时间，避免了后续治疗的混杂影响，是肿瘤药物评价中日益重要的终点。对于TACE栓塞微球，PFS评估需要明确后续治疗(如重复TACE、系统治疗等)的规则，并采用一致的影像随访计划。

在某些探索性研究中，也可能考虑以下替代主要终点：

• 至进展时间(TTP)：聚焦于疾病控制，排除死亡事件的干扰

• 肿瘤标志物反应率：如AFP或PIVKA-II的显著下降(如>50%)

• 病理完全缓解率(pCR)：对于拟行手术切除的患者，评估切除标本中的肿瘤坏死程度

次要疗效终点

次要疗效终点提供对产品临床价值的补充信息，通常包括以下方面：

1. 生存结局：

• 总生存期(OS)：从随机分组至任何原因死亡的时间，是肿瘤治疗的金标准终点

• 1年/2年生存率：提供特定时间点的生存概率，对临床决策有直观参考价值

2. 局部控制指标：

• 疾病控制率(DCR)：CR+PR+稳定疾病(SD)的比例

• 至局部进展时间：针对目标病灶的进展时间

• 重复TACE间隔时间：反映治疗效果的持续性

3. 手术转化率：对于初始不可切除患者，评估TACE后获得根治性手术机会的比例。这是反映"降期"效果的重要指标。

4. 栓塞效率指标：

• 栓塞完全性：通过术后影像评估目标血管的栓塞程度

• 碘油沉积率：对于c-TACE对照组，评估肿瘤内碘油沉积情况

• 微球分布均匀性：通过影像或病理评估微球在肿瘤内的分布特征

5. 肝功能变化：

• Child-Pugh评分变化

• ALBI(白蛋白-胆红素)分级变化

• 特定肝功指标(如ALT、AST、胆红素等)的变化幅度和恢复时间

6. 生活质量评估：

• 采用标准量表如EORTC QLQ-C30或HCC特异性模块评估

• 症状缓解率：如腹痛、腹胀等症状的改善情况

• ECOG体能状态评分变化

安全性评价指标

安全性评价是医疗器械临床试验的关键组成部分，对于TACE栓塞微球应系统评估以下方面：

1. 不良事件(AE)：

• 记录所有AE的发生率、严重程度(根据CTCAE标准)、与试验产品的相关性、转归等

• 特别关注严重不良事件(SAE)和导致退出研究的AE

2. TACE特有并发症：

• 栓塞后综合征：发热、腹痛、恶心呕吐等发生率和持续时间

• 肝功能损害：包括一过性转氨酶升高、黄疸、腹水加重等

• 胆管损伤：胆管炎、胆汁瘤、胆管狭窄等

• 异位栓塞：非靶器官栓塞(如胆囊、胃肠道、肺等)及相关症状

• 血管损伤：穿刺部位血肿、假性动脉瘤、血管夹层等

3. 实验室检查异常：

• 血常规：白细胞、血小板减少等

• 肝功能：ALT、AST、胆红素、白蛋白等变化

• 肾功能：肌酐、尿素氮等

• 凝血功能：PT、APTT、INR等

4. 特殊关注的不良事件：

• 肝衰竭

• 肝脓肿

• 肿瘤破裂

• 上消化道出血

• 治疗相关死亡

• 评价时间点与随访计划

• 评价时间点的合理设置对准确捕获治疗效果至关重要。典型的评价计划包括：

• 基线评估：治疗前4周内完成，包括病史、体格检查、实验室检查、影像学评估等

• 治疗后短期评价：

• 24-48小时：评估急性不良反应和实验室变化

• 1周：评估早期安全性和栓塞后综合征情况

• 疗效评价：

• 首次评价：TACE后4-6周(±1周)，采用增强CT/MRI评估肿瘤反应

• 后续评价：每8-12周重复影像评估，直至疾病进展

• 对于无进展患者，建议持续随访至少2年

• 长期随访：

• 每3-6个月随访生存状态

• 记录后续抗肿瘤治疗情况

• 监测远期并发症(如肝功能失代偿、胆管损伤等)

• 表：TACE栓塞微球临床试验主要评价指标与时间点

• 评价维度	具体指标	评价方法	关键时间点
  主要疗效终点	客观缓解率(ORR)	mRECIST标准，IRC盲评	TACE后4-6周
  	无进展生存期(PFS)	mRECIST标准	每8-12周至进展
  次要疗效终点	总生存期(OS)	生存随访	每3-6个月至死亡
  	疾病控制率(DCR)	mRECIST标准	TACE后4-6周
  	手术转化率	实际手术比例	治疗期间
  	肝功能变化	Child-Pugh/ALBI评分	每次随访
  安全性终点	不良事件(AE)	CTCAE标准	全程监测
  	栓塞后综合征	发热、腹痛等记录	治疗后1-7天
  	肝功能损害	实验室检查	治疗后24h、1周等
  	异位栓塞	症状+影像评估	根据临床表现
  生活质量	EORTC QLQ-C30	问卷调查	基线、每次疗效评价

• 评价标准的选择

• 评价标准的统—应用是确保研究质量的基础。对于HCC的TACE治疗，推荐采用以下标准：

• 肿瘤反应评价：优先选用mRECIST标准而非传统RECIST 1.1，因为前者更适用于富血供的HCC，强调动脉期强化病灶的变化评估。mRECIST定义如下：

• 完全缓解(CR)：所有靶病灶动脉期强化完全消失

• 部分缓解(PR)：靶病灶动脉期强化直径总和减少≥30%

• 疾病进展(PD)：靶病灶动脉期强化直径总和增加≥20%或出现新病灶

• 稳定疾病(SD)：变化未达PR或PD标准

• 病理反应评价：对于后续手术切除的患者，可采用病理坏死率评估，通常将≥70%的肿瘤坏死定义为显著病理反应。

• 肝功能评价：Child-Pugh分级是传统标准，也可考虑联合ALBI分级提供更精确的评估。

• 安全性评价：采用CTCAE(常见不良事件评价标准)最新版本进行严重程度分级，并明确与试验产品的因果关系。

• 独立评估委员会(IRC)的设立有助于减少评价偏倚，特别是对于影像学终点的评估。IRC通常由2-3名有经验的影像科专家组成，在不知治疗分组的情况下进行独立评价，当意见不一致时通过协商达成一致。对于主要终点基于ORR的研究，IRC评估尤为重要。

• 随着精准医学发展，生物标志物探索也逐渐纳入TACE研究范畴。可考虑的探索性指标包括：

• 肿瘤组织标志物：如PD-L1表达、T细胞浸润等

• 循环标志物：如ctDNA、外泌体等

• 影像组学特征：预测治疗反应的定量影像特征
  这些探索性分析有助于识别潜在的反应预测因子，为个体化治疗提供线索。

• 治疗方案与操作规范

• 治疗方案与操作规范的标准化是确保TACE栓塞微球临床试验质量的关键环节，直接影响到治疗效果的可靠性和可比性。基于当前临床实践指南和试验方案，TACE栓塞微球的治疗实施需要严格遵循一系列技术规范，涵盖术前准备、手术操作、术后管理等多个方面。

• 术前准备

• 充分的术前准备是TACE治疗成功的基础，主要包括以下内容：

• 患者评估与优化：

• 全面评估患者的一般状况、肝功能、肿瘤特征及血管解剖

• 对HBsAg阳性患者，尤其HBV-DNA>10⁴拷贝/mL者，应提前开始或强化抗病毒治疗(如恩替卡韦、替诺福韦等)，并持续至治疗后

• 对Child-Pugh B级患者，可考虑术前给予保肝治疗(如还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等)改善肝功能储备

• 控制基础疾病：如高血压患者控制血压、糖尿病患者调控血糖等

• 实验室与影像检查：

• 血常规、凝血功能、肝肾功能、电解质、AFP/PIVKA-II等肿瘤标志物

• 心电图、胸片等基础评估

• 治疗前1月内的动态增强CT或MRI，用于治疗计划和基线评估

• 手术知情同意：

• 详细告知患者及家属TACE治疗的必要性、预期疗效、操作过程、可能并发症及替代治疗方案

• 特别说明试验性质、随机分组可能性、随访要求等研究相关内容

• 签署手术知情同意书和临床试验知情同意书

• 术前用药：

• 术前4-6小时禁食

• 必要时预防性使用抗生素(如胆肠吻合术后患者)

• 可考虑术前使用止吐药(如5-HT3受体拮抗剂)预防化疗相关恶心呕吐

• 栓塞微球准备

• 栓塞微球的准备与使用需要遵循产品说明书和试验方案的具体要求：

• 微球选择：

• 根据肿瘤大小、血管特征选择合适直径的微球(通常100-300μm用于小血管栓塞，300-500μm用于中等血管，500-700μm用于较大血管)49

• 载药微球需按照说明进行化疗药物(常用多柔比星或伊立替康)的负载，注意药物浓度、加载时间和温度等参数14

• 质量控制：

• 检查微球包装完整性、有效期和外观(如颜色、悬浮状态等)

• 载药微球应确认药物加载效率(通常>90%)和释放特性

• 准备过程中保持无菌操作

• 悬浮液配制：

• 将微球与适量对比剂混合，形成均匀悬浮液

• 对比剂浓度通常调整为1:1至1:3(对比剂:生理盐水)，以确保可视性和流动性平衡

• 避免剧烈震荡导致微球破裂

• 手术操作规范

• 标准化的手术操作流程对保证治疗效果和安全性至关重要，主要步骤包括：

• 血管入路建立：

• 通常选择经皮股动脉穿刺(Seldinger技术)，少数情况下可采用桡动脉或肱动脉入路

• 置入合适尺寸的导管鞘(通常5-6F)

• 肝素化生理盐水冲洗管路，防止血栓形成

• 血管造影与超选择插管：

• 先行腹腔动脉或肝总动脉造影，全面评估肝动脉解剖和肿瘤血供

• 使用微导管(通常2.7-2.9F)超选择插管至肿瘤供血动脉，尽可能接近肿瘤

• 对于多血供肿瘤，需识别所有供血动脉并逐一栓塞

• 栓塞技术要点：

• 微球注射技术：采用缓慢脉冲式注射，避免快速注射导致异位栓塞

• 栓塞终点判断：通常以血流明显减缓(对比剂滞留>3-5个心动周期)或肿瘤染色消失为终点

• 分次栓塞策略：对于多发病灶或大肿瘤，可考虑分次栓塞不同区域

• 联合栓塞技术：必要时可联合碘油栓塞(c-TACE技术)或颗粒栓塞剂加强效果

• 术中监测：

• 密切监测患者生命体征、疼痛反应和一般状况

• 定期造影评估栓塞程度，避免过度栓塞

• 注意非靶血管(如胃十二指肠动脉、胆囊动脉等)的保护，必要时使用弹簧圈等预防误栓

• 手术结束处理：

• 确认达到栓塞终点后，撤出导管系统

• 股动脉穿刺点压迫止血或使用血管闭合装置

• 记录手术过程、使用材料、栓塞范围及任何异常情况

• 术后管理

• 系统化的术后管理有助于早期发现并处理并发症，提高治疗安全性：

• 常规监测：

• 穿刺部位观察：出血、血肿、假性动脉瘤等

• 生命体征监测：特别是术后24小时内

• 症状评估：腹痛、发热、恶心呕吐等栓塞后综合征表现

• 实验室监测：

• 术后24-48小时检查血常规、肝肾功能、凝血功能等

• 对于异常结果及时干预，如血小板减少者避免使用NSAIDs类药物

• 药物治疗：

• 保肝治疗：如还原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸等，特别对于术前肝功能较差者

• 对症治疗：镇痛(如对乙酰氨基酚或弱阿片类药物)、止吐、退热等

• 持续抗病毒治疗：对于HBV感染者

• 影像随访：

• 术后4-6周进行首次增强CT/MRI评估疗效

• 发现残留或新发病灶时，评估是否需要补充治疗

• 技术变异性控制

• 技术变异性的控制是多中心临床试验的重要挑战，需采取以下措施：

• 操作者资质：

• 术者应具备主治医师以上职称，并具有丰富的TACE操作经验(如年手术量≥50例)

• 参与研究的中心应具备足够的TACE手术量和相关设施

• 标准化培训：

• 研究开始前对各中心术者进行统一培训，包括手术视频演示、操作要点讲解等

• 特别强调微球使用规范、栓塞终点判断等关键技术环节

• 必要时进行模拟操作或动物实验培训

• 手术记录标准化：

• 使用统一的手术记录表格，详细记录插管情况、微球类型与用量、栓塞程度等

• 保存手术影像资料(如DSA图像)用于质量评估

• 质量评估与控制：

• 设立技术委员会定期审查各中心手术质量

• 对偏离方案的操作进行记录和分析

• 必要时提供补充培训或技术指导

• 联合治疗策略

• 联合治疗策略在TACE栓塞微球临床试验中需要明确规定：

• 重复TACE原则：

• 明确重复TACE的指征(如残留病灶、新发病灶等)

• 规定两次TACE的最小间隔时间(通常4-8周)

• 记录重复TACE的次数、时间和使用材料

• 联合系统治疗：

• 如允许联合靶向治疗(如索拉非尼、仑伐替尼等)或免疫治疗(如PD-1抑制剂)，需规定联合时机和方案

• 记录联合治疗的类型、开始时间及持续时间

• 补救治疗策略：

• 明确疾病进展后的治疗选择

• 记录后续治疗对生存分析的影响

• 表：TACE栓塞微球治疗的关键技术参数与选择

• 技术环节	参数选择	考虑因素
  微球直径	100-300μm(小血管)	肿瘤血管粗细
  	300-500μm(中等血管)	栓塞水平选择
  	500-700μm(较大血管)	避免过度栓塞
  载药微球药物	多柔比星(常用)	药物兼容性、疗效
  	伊立替康(可选)	特定患者选择
  栓塞终点	血流明显减缓	避免过度栓塞
  	肿瘤染色消失	疗效保证
  超选择水平	段动脉或更远	精准栓塞
  	避开非靶血管	安全性考虑
  术后监测	生命体征24h	早期并发症发现
  	肝功48h内	肝功能损害评估

• 新型栓塞技术的探索也是临床试验的重要内容：

• 肿瘤微环境响应性微球：如负载凝血酶的CaCO₃@明胶微球，在酸性环境中释放Ca²⁺中和酸性微环境，同时控制释放凝血酶促进肿瘤血管栓塞

• 多功能复合微球：联合栓塞、化疗、放疗等多重机制

• 精准栓塞技术：结合三维成像、血流动力学分析等实现个体化栓塞

• 这些创新技术可能需要特殊的操作规范和评价方法，在临床试验中应予以特别说明和标准化。

• 随访计划与数据管理

• 系统化的随访计划与严格的数据管理是TACE栓塞微球临床试验质量保证的重要组成部分，直接影响研究结果的可靠性和完整性。基于当前临床实践和监管要求，TACE栓塞微球研究的随访和数据管理需要综合考虑疗效评价、安全性监测、患者保留和数据分析等多方面需求。

• 随访计划设计

• 随访时间点的合理安排应能全面捕获治疗效果和安全性信息。典型的随访计划包括以下关键节点：

• 短期随访(术后1个月内)：

• 24-48小时：评估急性不良反应、穿刺部位并发症和实验室异常

• 5-7天：评估栓塞后综合征(发热、腹痛、恶心等)的持续时间和严重程度

• 2-4周：评估肝功能恢复情况、一般状况改善和早期不良反应

• 疗效评价随访(主要时间点)：

• 4-6周(±1周)：首次疗效评价，通过增强CT/MRI按照mRECIST标准评估肿瘤反应

• 之后每8-12周重复影像学评估，直至疾病进展

• 对于无进展患者，