西格玛医学洞见: 人工骨临床试验设计与操作思路
一、概述
人工骨是人工合成骨替代材料的简称（以下均简称人工骨）。在临床上，对于骨缺损病例，到目前为止最理想的骨修复物还是自体骨，但是其来源和二次手术仍然面临难以逾越的障碍，与此同时，同种异体骨和异种骨也存在来源、异体排斥和病原传染等相关问题。而随着骨组织工程技术的飞速发展，人工骨逐渐成为理想的骨修复材料，目前临床上常见的人工骨材料有羟基磷灰石、β-磷酸三钙、硫酸钙等。本文人工骨临床试验设计思路遵循《钙磷/硅类骨填充材注册技术审查指导原则》（以下简称《指导原则》）进行相关思路设计。
二、对于产品本身的考虑
首先，我们需要知道人工骨材料的来源相当广泛，有羟基磷灰石、β-磷酸三钙、硫酸钙等，而且随着科技的进步，新型材料层出不穷。除此之外，临床上因需要尽可能达到生物力学、骨传导性、骨诱导性等多个功能或目的，人工骨往往多为复合体（即一个人工骨可由多个不同材料组成）。因此在一开始进行临床试验设计时就需要考虑，此类产品是否为新材料、新工艺等有重大改变产品。若存在新材料、新工艺且有重大改变的情况，根据CFDA发布的《关于发布需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录的通告（2014年第14号）》中规定：境内市场上尚未出现的骨科填充材料需进行临床试验审批。在获得临床试验审批后需要考虑进行小样本可行性试验，初步确认其安全性及性能后，再根据逐渐累积的结果，为后期确证性试验提供相关信息后再开展后续的临床试验。若材料、工艺与已上市产品材料并无重大改变之处，便可直接进入临床试验设计阶段。
三、受试人群的选择及纳排标准
下一步就需要考虑受试人群，所谓的受试人群是指根据试验器械预期使用的目标人群来确认研究总体。人工骨临床上主要用于骨组织缺损，根据《指导原则》，钙磷/硅类骨填充材料适用于骨科创伤以及手术引起的不影响骨结构稳定性的骨缺损的填充时，主要包括两种情形，即适用于脊柱椎间及椎体植骨、四肢骨缺损填充两种情形。那么根据产品的使用目的不同（或者说适应证不同），需要设计不同的临床试验。那么受试人群也不一样（即纳排标准不一样）。如若该类产品需要同时申报适用于两种情形，则需要对两种情形分别进行临床试验。
那么当产品材料适用于脊柱椎间及椎体植骨时，纳入标准则可包括年龄因素、性别、脊柱椎间及椎体植骨的手术指征及自愿参加临床试验并签署知情同意书等；排除标准的考虑因素可包括全身或手术部位局部感染、神经、肌肉及血管疾病、手术部位没有足够软组织覆盖、脊柱恶性肿瘤、结构性植骨、对产品所用材料过敏、妊娠、精神疾病、药物滥用、影响骨折愈合的药物、治疗、生活方式；骨缺损体积较小可实现自身愈合的情形。
而当产品材料适用于四肢骨缺损的填充时，纳入标准则可包括年龄、性别、软组织损伤情况及自愿参加临床试验并签署知情同意书等；排除标准的考虑因素可包括全身或手术部位局部感染、缺损部位骨病、缺损部位恶性肿瘤（包括转移瘤）、缺损部位骨坏死、缺损部位神经损伤、严重的软组织损伤、缺损部位血管损伤、骨筋膜室综合征、大范围骨缺损、结构性植骨、严重多发伤、对产品所用材料过敏、妊娠、精神疾病、药物滥用、影响骨折愈合的药物、治疗、生活方式；骨缺损体积较小可实现自身愈合的情形。
无论上述两种情形哪一种，总体原则不变，就是入选标准主要考虑受试对象对总体人群的代表性，而排除标准旨在尽可能规范受试者的同质性，将可能影响试验结果的混杂因素予以排除，以达到评估试验器械效应的目的。
四、对照产品的选择原则
人工骨目前属于较为成熟的产品，临床上已有大量不同材质的人工骨类产品，且有相关《指导原则》。对于这类产品，无论从伦理、安全还是设计上，我们都应优先选择阳性对照。那么对于治疗类的产品，选择阳性对照时，优先采用疗效和安全性已得到临床公认的已上市同类产品，如无已上市的同类产品，那么可选用尽可能相似的产品作为阳性对照。因此对于人工骨临床试验的对照产品，推荐采用相同或相类似的已上市人工骨产品。
五、试验的总体设计
理想的设计是前瞻性、随机、双盲、平行对照的临床设计，此类设计可使临床试验影响因素在试验组和对照组间的分布趋于均衡，还可避免选择偏倚和评价偏倚。但是由于人工骨自身的固有属性，双盲难以执行。因此，对于人工骨材料，推荐使用前瞻性、随机、不完整设盲、平行对照设计。
六、评价指标与样本量
1、主要评价指标：人工骨产品本身的目的就是修复骨缺损，因此，不论用于脊柱亦或者四肢骨缺损，都是为了植骨融合。另外，结合《指导原则》，人工骨临床试验的主要评价指标为“植骨融合率”。因此对于人工骨的临床试验设计，主要评价指标推荐选择“植骨融合率”。但是对于植骨融合率的判定，脊柱和四肢因生理结构的不同，评判标准也有所区别。
对于脊柱椎间和椎体植骨时，根据《指导原则》，一般建议采用学术界公认的判定标准判断手术部位是否融合成功，如Brantigan和Steffee提出的脊柱植骨融合影像学分级标准。使用该类影像学分级标准时，需明确定义融合和未融合的对应级别。可采用X线静态平片、X线动力位片、CT三维重建观察植骨融合情况，不同的检查手段具有不同的优势和观察侧重点，需根据临床实际情况进行合理选择并提供选择依据。为减小影像学终点评价中的偏倚，可使用独立的中央影像学评价中心。
而对于四肢骨缺损的填充时，根据《指导原则》，一般将“植骨融合”定义为填充区域正侧位X线和/或CT片上显示有骨融合的证据（如有连续骨痂通过填充边界等）。
2、次要评价指标：除了关注主要评价指标外，对于次要评价指标，《指导原则》也进行了相关规定。同样的，也分为两种情形下的规定。
对于脊柱椎间和椎体植骨时，一般需考虑的次要评价指标包括骨缺损愈合时间、骨填充材料吸收率、新骨形成率、骨密度、用于脊柱退行性病变时神经功能评价的ODI评分和JOA评分、用于脊髓损伤时神经功能评价的ASIA标准、用于患者生活质量评价的SF-36量表、手术医生对产品术中操作性能的评价等。
而对于四肢骨缺损的填充时，一般需考虑的次要评价指标包括骨缺损愈合时间、骨植入物吸收率、新骨形成率、骨密度、用于患者生活质量评价的SF-36量表、手术医生对产品术中操作性能的评价等。
3、安全性指标：对于医疗器械的审批，核心关键在于有效与安全，所以在考虑完有效性后，我们还需要考虑安全性。对于安全性，《指导原则》也有对两种情形分别进行了相关规定。
对于脊柱椎间和椎体植骨时，一般需考虑的安全性评价指标包括随访时间内切口愈合情况、排斥反应发生情况、患者主观不适感受、生化指标异常、植骨吸收、椎间隙高度丢失等不良反应。
而对于四肢骨缺损的填充时，一般需考虑的安全性指标包括随访时间内观察切口愈合情况、排斥反应发生情况、患者主观不适感受、生化指标异常、植骨吸收等不良反应。
4、样本量：虽然人工骨的材料有所不同，但人工骨此类产品相当成熟且目前临床上已广泛应用，对照产品选择为相同或相类似的已上市人工骨产品，因此，一般建议采用非劣效检验。对于无新工艺等重大改变的产品，我们可根据同类产品临床认可的平均融合率、疗效有临床意义的界值、I型误差α、II型误差β、脱落率等计算出样本量。但对于创新类有重大改变的产品，我们可根据小样本可行性试验的相关数据得出界值，再结合同类产品临床认可的平均融合率、I型误差α、II型误差β、脱落率等计算出样本量。
七、观察周期及随访时间点
根据《指导原则》，为获得钙磷/硅类骨填充材料所有的安全性和有效性数据，临床试验的随访持续时间或者长于产品的降解时间，或者直至产品植入后的组织反应达到稳定状态。如随访持续时间为6个月，随访时间点至少包括术后1周内、12周±2周、24周±4周。但需要指出的是，具体的随访持续时间视产品的降解时间不同而不同，对于不可完全降解的产品，需考虑组织反应达到稳定状态的时间。
八、总结
人工骨是一种既成熟又不成熟的产品，成熟之处在于目前临床上广泛应用，同类或相类似的产品众多，且有相关《指导原则》。而不成熟之处，在于材料组成多种多样，可一种材料组成，也可多种材料组合，甚至全新材料的组成也可以。因此在设计人工骨的临床试验时，需要考虑产品的组成，也需要考虑产品的适应证（产品的预期目的）。需首先把握方向，再考虑进行相关设计，否则容易犯原则性错误。