【CMDE】乙型肝炎病毒表面抗原 (HBsAg)检测试剂盒（化学发光法）注册技术审评报告（JSZ2200014）

作者：小编更新时间：2024-12-02 点击数：

受理号：JSZ2200014

体外诊断试剂产品注册技术审评报告产品

中文名称：乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)检测试剂盒（化学发光法）

产品英文（原文）名称：Lumipulse® G HBsAg-Quant

产品管理类别：第三类

申请人名称：Fujirebio Inc.

国家药品监督管理局

医疗器械技术审评中心

基本信息

一、申请人名称Fujirebio Inc.

二、申请人住所2-1-1 Nishishinjuku, Shinjuku-ku, Tokyo, 163-0410 JAPAN

三、生产地址1-3-14, Tanashioda, Chuo-ku, Sagamihara-shi, Kanagawa,252-0245 JAPAN

技术审评概述

一、产品概述

（一）产品主要组成成分

抗体结合粒子、酶标记抗体、样本处理液。（具体内容详见说明书）

（二）产品预期用途

用于体外定性和定量检测人血清或血浆中的乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)。适用于疑似乙型肝炎病毒 (HBV) 感染的辅助诊断，以及抗病毒治疗效果监测。本产品仅供专业人员使用。本产品不用于血源筛查。

（三）产品包装规格

3×14 测试/盒。

（四）产品检验原理

该试剂是根据基于两步夹心法的化学发光酶免疫检测法(chemiluminescent enzyme immunoassay, CLEIA) 研制的乙型肝炎病毒表面抗原 (HBsAg) 检测试剂。

二、临床前研究概述

（一）主要原材料

1、主要原材料的选择

在制备过程所使用的主要原材料包括抗 HBs 单克隆抗体（鼠）、磁性明胶粒子和碱性磷酸酶。抗 HBs 单克隆抗体（鼠）（抗 HBs 5C3 抗体、抗 HBs 163 抗体、抗 HBs 315 抗体、抗 HBs 320 抗体）、磁性明胶粒子为申请人自制原材料。碱性磷酸酶为外购原材料，申请人以前代产品及同系统产品都使用的碱性磷酸酶为首选进行评估，通过功能性试验，确定了最佳原材料和供应商，制定了各主要原材料的质量标准并经检验合格。

2、企业参考品和质控品设置情况企业参考品包括阴性企业参考品、不同浓度的阳性（重复性、灵敏度）企业参考品。参考品均采用临床样本制备而成，阴性参考品来源于 HBsAg 阴性人血清，阳性参考品由不同浓度的 HBsAg 阳性人血清和脱脂人血清或血浆、枸橼酸或肝素血浆等制备所得。

所用企业参考品均已采用合适的方法进行了浓度确认。各项企业参考品综合用于产品特异性、重复性和灵敏度等的评价。该产品设置了 2 个水平的质控品，用于检测过程中的质量控制。

（二）生产工艺及反应体系研究

申请人对反应体系的研究包括：样本处理液主要成分浓度研究、分析系统通用反应条件（固相载体、反应温度及反应时间）研究、抗体结合粒子及酶标记抗体反应用量及浓度确定、样本条件确定等，通过一系列研究，最终确定了最佳的反应体系。申请人根据其已上市同系列产品确定了本产品的基本生产工艺，并通过功能性试验最终确定了本产品的最佳生产工艺。

（三）分析性能评估

分析性能包括血清血浆相关性、准确度、精密度、分析灵敏度(LoB, LoD, LoQ)、特异性（交叉反应、干扰试验）、钩状效应、线性等。申请人提交了三批产品在适用机型上的性能评估资料。针对适用的样本类型，申请人采用 55 组市售同源血清、血浆样本进行了比对研究，血浆样本抗凝剂类型包括 EDTA 二钾、EDTA 二钠、肝素钠、肝素锂、柠檬酸钠，结果显示血清和血浆定性判断符合率 100%，定量检测结果相关性良好，EDTA 等五种抗凝剂对检测不产生干扰。

准确度评价中，申请人使用 HBsAg WHO 国际标准品进行检测，标准品检测值与理论值的偏差在 100±10%范围内，符合标准要求。

精密度评价中，申请人使用 3 个浓度的阴性样本和 5 个不同浓度的阳性样本，分别评价了本产品批内、批间及检测日内、日间、操作者间精密度，结果显示检测结果符合率均为 100%，总 CV%在 1～4%之间，批内、批间、日内、日间精密度及不同操作者之间的精密度均较好，试剂性能稳定。空白限(LoB)评价中，申请人先使用空白样本分别进行 15次重复检测，最终确定本产品的 LoB，然后使用 2 份空白样本分别进行 12 次重复检测以验证 LoB，验证通过。

检出限(LoD)评价中，申请人先使用健康人血清将 HBsAg 阳性样本逐级稀释成低水平样本，每个样本分别进行 15 次重复检测，最终确定本产品在检测 adr,adw,ayw 亚型时的 LoD，然后使用健康人血清将 HBsAg 阳性样本稀释至检出限附近浓度，分别进行 12 次重复检测以验证 LoD，验证通过。定量限(LoQ)评价中，申请人先使用健康人血清将 HBsAg 阳性样本逐级稀释成低水平样本，每个样本分别进行 40 次重复检测，最终确定本产品在检测 adr,adw,ayw 亚型时的 LoQ，然后使用健康人血清将 HBsAg 阳性样本稀释至定量限附近浓度，分别进行 25 次重复检测以验证 LoQ，验证通过。

干扰试验中，申请人选取 3 份 HBsAg 阴性样本和 2 份 HBsAg弱阳性及低、中、高浓度样本各 1 份，采用添加回收试验的方法，对各种可能的内源性干扰物质进行评价。结果显示：血液样本中可能存在的内源性干扰物 HAMA、类风湿因子(RF)、游离胆红素、结合胆红素、甘油三酯、血红蛋白、蛋白质、乳糜，浓度分别为 540 ng/mL、2061.5 IU/mL、20.2 mg/dL、19.2 mg/dL、2000 mg/dL、460 mg/dL、4～12 g/dL、1470 FTU 时，对本产品的检测结果或判定不产生干扰。

此外，申请人又选取 1 份 HBsAg阴性样本和 1～2 份 HBsAg 弱阳性样本，采用添加回收的方式对自身免疫疾病相关的抗体、激素等进行了干扰评价，结果显示：甲状腺球蛋白抗体(TgAb)浓度> 2850 IU/mL、促甲状腺激素(TSH)浓度为 134.112 μIU/mL、抗核抗体(ANA)滴度为 1:152 时，对本产品的检测结果或判定不产生干扰。交叉反应评价中，申请人针对巨细胞病毒(CMV)抗体、EB病毒抗体、甲型肝炎病毒抗体、乙型肝炎病毒标志物（HBsAb,HBeAg, HBcAb, HBeAb 阳性）、丙型肝炎病毒抗体、单纯疱疹病毒(HSV)、梅毒、风疹病毒、弓形虫抗体、抗-HIV1、抗-HIV2、非病毒性肝病等阳性样本进行交叉反应评价，结果显示均不产生交叉反应。

钩状效应评价中，申请人采用市售 HBsAg 超高浓度系列稀释后进行检测，结果显示对于 HBsAg 浓度达到 167,900,833.3mIU/mL 的样本，采用本产品检测时未见钩状效应。

线性评价中，申请人用 1 份低于测量范围下限约 20%的HBsAg 低浓度样本及 1 份高于测量范围上限 20%的 HBsAg 高浓度样本按比例稀释成 11 个不同浓度的样本，最终确定本产品在5.0 mIU/mL～150,000.0mIU/mL 范围内呈线性。

申请人还用 3份 HBsAg 阳性样本及本产品配套样本稀释液，进行了稀释线性研究，结果显示本产品最大可稀释倍率为 1000 倍。此外，包容性研究中，申请人对 11 套不同亚型的市售血清转换盘进行了检测。结果显示，与已上市产品相比，本产品有同等以上的灵敏度。

（四）阳性判断值研究

该产品是在定量基础上进行结果判定的定性产品，申请人根据产品特性，根据 1062 例市售 HBV DNA 阴性样本的初期验证结果，以及准确度、长期稳定性研究的结果，综合考虑高敏试剂可能承担更高的假阳性风险，将阳性判断值定为 5.0 mIU/mL。

申请人进一步采用 1050 例市售 HBV DNA 阴性样本和血清转换盘，对阳性判断值的适用性进行验证，结果显示既定的阳性判断值符合预期适用人群的判定。最终确定本产品的阳性判断值。

（五）稳定性研究

稳定性研究包括：实时稳定性、机载稳定性、运输稳定性等。实时稳定性研究：将 3 批试剂储存于 10±2℃条件下，分别进行灵敏度、准确度、重复性试验，确定产品在 10±2℃条件下，可稳定保存 10 个月。此外，申请人对本产品的机载稳定性、校准曲线存储稳定性、运输稳定性及适用样本的稳定性进行了研究，结果显示，产品性能均可满足产品说明书声称的要求。

三、临床评价概述

该产品在上海市公共卫生临床中心、首都医科大学附属北京佑安医院、中山大学附属第五医院三家临床试验机构进行临床试验，采用试验体外诊断试剂与已上市同类产品进行比较研究，同时结合病例临床诊断信息，确认本产品的临床性能。已上市同类产品选择雅培爱尔兰诊断公司乙型肝炎病毒表面抗原测定试剂盒（化学发光微粒子免疫检测法）。

入组病例为临床怀疑为乙型肝炎病毒感染的患者，包括慢性乙型肝炎或急性乙型肝炎患者、临床诊断为非乙型肝炎病毒感染的患者等。申报产品与对比产品定性检测一致性研究，共入组病例2043 例。

对比试剂检测结果阳性病例 1307 例，对比试剂检测结果阴性病例 736 例。临床试验结果显示，试验体外诊断试剂与对比试剂检测结果阳性符合率为 98.55%（95%CI：97.74%，99.07%），阴性符合率为 84.10%（95%CI：81.29%，86.57%）。

针对试验体外诊断试剂检测结果在 0.005IU/mL-0.055IU/mL 范围内，同时，对比试剂检测结果为阴性的病例，共 85 例，对其临床诊断信息进行随访，其中 74 例病例为乙肝患者，符合率为87.06%。

上述结果显示试验体外诊断试剂具有良好的临床灵敏度和特异性，满足临床使用需求。申报产品与对比产品定量检测一致性研究，共统计分析试验体外诊断试剂检测结果与对比试剂检测结果均在各自线性范围内的病例，共 859 例。

试验体外诊断试剂检测结果与对比试剂检测结果进行回归分析，临床试验结果显示，回归方程斜率为 0.900，截距为 5.890，相关系数 r 为 0.94。上述结果显示两者之间具有良好的一致性，本产品临床检测性能满足要求。为了进一步评价申报产品临床性能，临床试验入组了 5 套血清盘，针对血清盘的检测结果显示，试验体外诊断试剂灵敏度高于对比试剂灵敏度。

另外，临床试验入组了 390 例同源血清与血浆样本，确认试验体外诊断试剂不同样本类型检测结果的差异。临床试验结果显示血清与血浆样本检测结果一致性良好。综上所述，临床试验结果显示本产品的临床性能满足技术审评要求。

四、产品受益风险判定

乙型肝炎病毒感染容易引起慢性 HBV 感染，慢性 HBV 感染的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。HBV 不直接杀伤肝细胞，病毒引起的免疫应答是导致肝细胞损伤及炎症坏死的主要机制，而炎症坏死持续存在或反复出现是慢性 HBV 感染者进展为肝硬化甚至肝癌的重要因素。

乙型肝炎病毒感染者感染初期，体内血液中乙肝病毒表面抗原浓度较低，对于体内乙肝表面抗原浓度低于 0.05IU/mL 的病例，已上市同类产品不能检出。该产品具有较高的灵敏度，患者血液中乙肝表面抗原在较低的水平能被检测到，相对于已上市同类产品，能够更早的检出乙肝感染患者，使该部分患者受益。该产品存在假阴性的可能，针对假阴性病例临床上可能延误疾病治疗，说明书中已明确检测结果应结合其他检查结果及临床症状等进行综合判断；该产品存在假阳性的可能，说明书中要求，针对初次检测具有反应性的病例，应进行重复两次检测，对具有反应性的样本进一步确认。同时说明书中明确：被判定为阳性的样本，也可能是由于样本中存在纤维蛋白凝块或红血球等有形成分、样本间的污染、非特异反应等因素而导致的假阳性；自身免疫性疾病患者的血清有可能会发生非特异性的反应，因此，在根据本试剂的判定结果进行诊断时请结合其他的检查结果、临床症状等进行综合判断。

本产品通过产品说明书明确了本产品的局限性，降低产品临床应用风险。产品风险可接受。该产品具有较高的灵敏度，针对表面抗原浓度较低的乙肝患者，本产品检出率高于同类产品，假阴性减少的同时，可能会增加假阳性的概率，针对检测过程中可能出现的假阳性，产品要求对于初次检测具有反应性的样本进行复测，同时，在说明书中进行假阳性的提示，综合评价产品临床应用受益大于风险。他的检查结果、临床症状等进行综合判断。本产品通过产品说明书明确了本产品的局限性，降低产品临床应用风险。产品风险可接受。

该产品具有较高的灵敏度，针对表面抗原浓度较低的乙肝患者，本产品检出率高于同类产品，假阴性减少的同时，可能会增加假阳性的概率，针对检测过程中可能出现的假阳性，产品要求对于初次检测具有反应性的样本进行复测，同时，在说明书中进行假阳性的提示，综合评价产品临床应用受益大于风险。

综合评价意见

该产品为创新医疗器械（创新审查受理号：CQTS1800124）。依据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第 739 号）、《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第 48号）等相关医疗器械法规与配套规章，经对申请人提交的注册申报资料进行系统评价，申报产品符合安全性、有效性的要求，符合现有认知水平，建议准予注册。

2024 年 8 月 27 日

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