【CMDE】人EGFR/ALK/ROS1/MET基因突变检测试剂盒（多重荧光PCR法）注册技术审评报告（CSZ2200086）

作者：小编更新时间：2024-11-29 点击数：

受理号：CSZ2200086

体外诊断试剂产品注册技术审评报告

产品中文名称：人 EGFR/ALK/ROS1/MET 基因突变检测试剂盒（多重荧光 PCR 法）

产品管理类别：第三类

申请人名称：厦门艾德生物医药科技股份有限公司

国家药品监督管理局

医疗器械技术审评中心

基本信息

一、申请人名称厦门艾德生物医药科技股份有限公司

二、申请人住所厦门市海沧区鼎山路 39 号

三、生产地址厦门市海沧区鼎山路 39 号

技术审评概述

一、产品概述

（一）产品主要组成成分

试剂盒包括两个部分：RNA 基因融合检测和 DNA 基因突变检测。RNA 基因融合检测组成成分包括 LET 反应条 A(LET A)、LET 逆转录液 I、LET 逆转录液 II、LET 逆转录酶、LET 混合酶 A 和 LET 阳性对照 A。LET 逆转录液 I、LET 逆转录液 II和 LET 逆转录酶用于样本 RNA 逆转录成 cDNA；LET 反应条A(LET A)和 LET 混合酶 A 用于样本 cDNA 扩增检测。

PCR 反应液已预先分装于 PCR 8 联管(LET A)中，8 联管内装有各自相应的 PCR 反应液，RNA 基因融合检测由①号管和⑤~⑦号管FAM 信号指示，①号管和⑤~⑦号管 VIC 信号用于指示 RNA 样本质量和质控实验是否异常，详见表 1 和表 2。

DNA 基因突变检测组成成分包括 LET 反应条 B(LET B)、LET 混合酶 B 和 LET 阳性对照 B。LET 反应条 B(LET B)和 LET混合酶 B 用于样本 DNA 扩增检测。PCR 反应液已预先分装于PCR 8 联管(LET B)中，8 联管内装有各自相应的 PCR 反应液，DNA 基因突变检测由①~③号管 FAM 和 ROX 信号指示，①~③号管 VIC 信号用于指示 DNA 样本质控实验是否异常，DNA样本质量由⑧号管 FAM 和 ROX 信号指示，详见表 1 和表 3。

试剂盒采用 8 联 PCR 管设计，管内装有相应的检测试剂。每一例样本检测需要 1 条 LET 反应条 A(LET A)和 1 条 LET 反应条 B(LET B)，其中 LET 反应条 A 在 8 联 PCR 管上标识字母“A”，LET 反应条 B 在 8 联 PCR 管上标识字母“B”。8 联PCR 管若一端为平端，另一端为梯形端，则平端为 1 号管，梯形端为 8 号管；若 PCR 管两端各有一个小孔，则小孔居侧端为1 号管，小孔居中端为 8 号管。

试剂盒组成详见表 1~3。

表 1 试剂盒组成

表 2 LET 反应条 A 组成

表 3 LET 反应条 B 组成

说明：不同批号试剂盒中各组分不可相互混用。

（二）产品预期用途

本试剂盒用于体外定性检测非小细胞肺癌（NSCLC）患者福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本 DNA/RNA 中人类 EGFR、ALK、ROS1 和 MET 基因 14 号外显子跳跃突变，具体突变位点信息详细产品说明书。

其中 EGFR 基因 19 号外显子缺失突变和 L858R 突变可用于盐酸厄洛替尼片和甲磺酸奥希替尼片的伴随诊断；EGFR 基因 T790M 突变可用于甲磺酸奥希替尼片的伴随诊断；ALK 基因融合和 ROS1 基因融合可用于克唑替尼胶囊的伴随诊断；MET 基因外显子 14 跳跃突变可用于谷美替尼片和盐酸特泊替尼片的伴随诊断。具体信息详见表 4。

表 4 伴随诊断用途的基因变异类型及相应的靶向药物

表 5 LET 反应条 A(LET A)FAM 信号结果判定

表 6 LET 反应条 B(LET B)FAM/ROX 信号结果判定

样本 RNA 基因融合阴阳性的判定是根据样本 LET 反应条A(LET A)①号管和⑤~⑦号管 FAM 信号 Ct 值进行，详见表 5；样本 DNA 基因突变阴阳性的判定是根据样本 LET 反应条B(LET B)①~③号管 FAM 和 ROX 信号的 Ct 值进行，具体判定详见表 6。

（五）稳定性研究

申请人对产品实时稳定性、运输稳定性、开瓶冻融稳定性和样本稳定性进行了系统的研究，确定了在各种条件下本产品及样本的有效保存时间。

实时稳定性研究：将3批试剂盒储存于规定储存条件下，分别在0、8和10个月对物理性能、准确度、特异性、检测限和精密度进行考察，各项性能指标均符合要求，确定产品在20±5℃条件下，可稳定保存8个月。此外，申请人对产品的开瓶冻融稳定性、运输稳定性和样本稳定性分别进行了研究。结果显示，产品性能均能满足产品说明书声称。

三、临床评价概述

申请人在北京肿瘤医院、山西省肿瘤医院、福建医科大学附属协和医院和哈尔滨医科大学附属肿瘤医院共4家临床机构完成了临床检测性能的试验，同时通过桥接试验的方式在药物临床试验期间完成了伴随诊断意义的研究。

本次临床试验分为如下四部分。

第一部分：采用试验体外诊断试剂与临床参考方法（二代测序）等进行对比试验，评价试验体外诊断试剂的临床检测性能。

针对该部分研究，入组病例以非小细胞肺癌患者为主（包括腺癌、鳞癌、腺鳞癌和大细胞癌），样本类型为FFPE样本。临床试验纳入统计受试者共862例。其中，EGFR基因共检出阳性例数457例；ALK基因融合阳性106例；ROS1基因融合阳性87例；MET跳跃突变阳性91例。试验结果显示：EGFR 基因检测结果，阳性符合率99.6%(95%CI：98.4%～99.9%)，阴性符合率100%(95%CI：99.1%～100.0%)，总符合率为99.8% (95%CI：99.2%～99.9%)。

ALK基因检测结果，阳性符合率98.1%(95%CI：93.3%～99.5%)，阴性符合率99.6%(95%CI：98.8%～99.9%)，总符合率为99.4% (95%CI：98.7%～99.8%)；ROS1基因检测结果，阳性符合率100%(95%CI：95.6%～100%)，阴性符合率99.6%(95%CI：98.9%～99.9%)，总符合率为99.7% (95%CI：98.9%～99.9%)；MET基因检测结果，阳性符合率96.8%(95%CI：91.0%～98.9%)，阴性符合率100%(95%CI：99.5%～100%)，总符合率为99.7%(95%CI：98.9%～99.9%)。

第二部分：采用试验体外诊断试剂与原研伴随诊断试剂进行比较研究，评价试验体外诊断试剂的伴随诊断性能。

针对该部分研究，采用本产品与原研伴随诊断试剂进行一致性研究。

入组病例均为非小细胞肺癌患者，主要是药物临床试验适应症人群，样本类型为FFPE样本。其中，EGFR 基因共纳入有效样本341 例；ALK 融合基因检测纳入有效样本 328例；ROS1 融合基因检测纳入统计分析的有效样本 312 例。试验结果显示：EGFR 基因检测结果，阳性符合率100%(95%CI：98.1%～100.00%)，阴性符合率99.3%(95%CI：96.3%～99.9%)，总符合率为99.7% (95%CI：98.4%～100%) 。ALK基因检测结果，阳性符合率100%(95%CI：96.2%～100%)，阴性符合率99.1%(95%CI：96.9%～99.8%)，总符合率为99.4%(95%CI：97.8%～99.8%)；ROS1基因检测结果，阳性符合率100%(95%CI ：95.6% ～ 100%)，阴性符合率 100%(95%CI ：98.3%～100%)，总符合率为100% (95%CI：98.8%～100%)。

第三部分：采用桥接研究，评价试验体外诊断试剂对于特泊替尼药物的伴随诊断性能。针对该部分研究，采用本产品与CTA进行一致性研究，共入组药物临床试验中病例的416例样本，样本类型为FFPE样本。

试验结果显示：试验用体外诊断试剂与CTA的阳性符合率为99.3%(95%CI：96.0%～100.00%)，阴性符合率98.2%(95%CI：95.8%～99.4%)，总符合率为98.6% (95%CI：96.9%～99.5%)。

另外，针对药物临床试验纳入的208例MET跳跃突变阳性的FFPE组织样本，本次桥接试验纳入132例，试验体外诊断试剂检测阳性的为131例。

对于药物临床试验中的主要评价指标，上述131个样本来源病例的客观缓解率（ORR）为53.4%（95%CI：44.5%，62.2%），与药物临床试验结果基本一致；对于药物临床试验中的其他次要评价指标也进行了充分评价，结果显示，上述131个病例的次要评价指标的结果也与药物临床试验中结果基本一致；同时，针对需要进行敏感性和插补分析的情况也进行了分析。

第四部分：采用桥接研究，评价试验体外诊断试剂对于谷美替尼药物的伴随诊断性能。针对该部分研究，采用本产品与CTA进行一致性研究，共入组药物临床试验中病例的217例样本，样本类型为FFPE样本。

试验结果显示：试验用体外诊断试剂与CTA的阳性符合率为100%(95%CI：96.9%～100.00%)，阴性符合率100%(95%CI：96.1%～100%)，总符合率为100% (95%CI：98.3%～100%)。

另外，针对药物临床试验纳入的79例MET跳跃突变阳性的FFPE组织样本，本次桥接试验纳入69例，试验体外诊断试剂检测阳性的为69例。对于药物临床试验中的主要评价指标，上述69个样本来源病例的客观缓解率（ORR）为65.2%（95%CI：52.8%，76.3%），与药物临床试验结果基本一致；对于药物临床试验中的其他次要评价指标也进行了充分评价，结果显示，上述69个病例的次要评价指标的结果也与药物临床试验中结果基本一致；同时，针对需要进行插补分析的情况也进行了分析。

综上所述，该产品临床试验设计符合《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的相关要求。临床试验结果显示该产品临床性能满足临床要求。

四、产品受益风险判定

根据YY/T 0316-2016《医疗器械－风险管理对医疗器械的应用》对产品进行风险分析。

（一）受益评估

其中 EGFR 基因 19 号外显子缺失突变和 L858R 突变可用于盐酸厄洛替尼片和甲磺酸奥希替尼片的伴随诊断；EGFR 基因 T790M 突变可用于甲磺酸奥希替尼片的伴随诊断；ALK 基因融合和 ROS1 基因融合可用于克唑替尼胶囊的伴随诊断；MET 基因外显子 14 跳跃突变可用于谷美替尼片和盐酸特泊替尼片的伴随诊断。

本产品临床应用的主要受益在于：可以作为盐酸厄洛替尼片、甲磺酸奥希替尼片、克唑替尼胶囊、谷美替尼片和盐酸特泊替尼片的伴随诊断试剂对靶向用药人群进行筛选，从而让NSCLC患者获得及时的治疗。

（二）风险评估

申请人对已知危险（源）进行风险评价，按照风险可接受准则判断每个危险（源）的风险是否达到可接受水平，对合理可行降低的风险、不经过风险/收益分析既判定为不可接受的风险采取控制措施，并对具体措施进行实施验证，同时重新对采取措施后的风险进行估计，确认其风险水平是否可接受。但为保证用械安全，基于对主要剩余风险的规避，需要在说明书中提示以下信息：

1.预期用途：

本试剂盒检测结果仅供临床参考，不应作为患者个体化治疗的唯一依据，临床医生应结合患者病情、药物适应症、治疗反应及其它实验室检测指标等因素对检测结果进行综合判断。

2.警示及注意事项：产品说明中介绍了该产品检验方法的局限性及使用中的注意事项。

综合评价意见

本申报项目为境内第三类体外诊断试剂产品注册。依据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第739 号）、《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第 48 号）等相关医疗器械法规与配套规章，经对申请人提交的注册申报资料进行系统评价, 申报产品符合安全性、有效性的要求，符合现有认知水平，建议准予注册。

2024 年 9 月 3 日

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