创新医疗器械临床试设计案例-PD-L1 检测试剂盒（免疫组织化学法）

产品名称:PD-L1 检测试剂盒（免疫组织化学法）

企业名称:美国丹科北美有限公司 Dako North America, Inc.

医院数量：3家

临床试验描述：本产品是Dako与百时美施贵宝共同开发的补充诊断产品。 本次申请提交的临床试验，即为共同进行的临床试验包括 Checkmate057国际多中心临床试验及中国人群为主的Checkate 078 临床试验。申请人另外提供了中国境内完成的该试剂与 Ventana公司生产的PD-L1(SP263)试剂的比较研究试验,以及国 内病理医生读片一致性研究。 1．Checkmate057 CheckMate057 是一项 III 期、随机、开放标签、全球多中 心关键研究，评估了纳武利尤单抗 3mg/kg 作为单药治疗既往 铂类双重化疗失败后的晚期或转移性 nsNSCLC 成年受试者（≥18 岁）的安全性和疗效。582 例患者 1:1 接受纳武利尤单抗或多西 他赛治疗。该研究同时对 PD-L1 表达情况与临床效用关系进行 了研究，研究采用申报试剂进行 PD-L1 检测。结果显示，纳武 — 23 

— 利尤单抗组中所有 PD-L1 表达患者（按照预定表达水平），其 生存期相较于多西他赛组有所延长，而两组未表达 PD-L1 的患 者的生存期相似。根据 PD-L1 表达水平进行分析时，纳武利尤 单抗亚组中观察到的中位 OS 显著长于多西他赛亚组。PD-L1 表 达水平分别为≥1%、≥5%和≥10%的纳武利尤单抗受试者的中位 OS 分别为 17.1、18.2 和 19.4 个月，而多西他赛受试者的中位 OS 则分别为 9.0、8.1 和 8.0 个月。两个治疗组之间表达水平 <1%、<5%和 <10%的受试者的 OS 并无差异，纳武利尤单抗组的 中位OS范围介于9.7 - 10.4个月之间，而多西他赛组介于 10.1 - 10.3 个月之间。未分层的风险比（HR）和中位总生存期（OS） 见图 2。不同 PD-L1 表达水平亚组的 Kaplan-Meier 曲线见图 3 和图 4。 图2：森林图-nsNSCLC患者不同PD-L1表达量的OS-CheckMate057

2. Checkmate078 CheckMate078 是一项 III 期、随机、开放标签、亚太区域 （中国为主）的国际多中心临床研究，入组在既往应用含铂剂 二联化疗方案治疗期间或之后发生疾病进展的晚期或转移性 NSCLC 患者。受试者以组织学（鳞状 200 例 vs 非鳞 304 例状）、 PD-L1 状态（阳性 vs 阴性/无法评价）和 ECOG PS（0 vs 1）为 — 26 — 分层因素，以 2:1 比例随机分配至纳武利尤单抗 3 mg/kg IV 每 2 周一次或多西他赛 75mg/m2 IV 每 3 周一次，直疾病进展 或不可耐受，以评价纳武利尤单抗对比多西他赛作为晚期 NSCLC 二线治疗的有效性和安全性。共随机 504 名受试者，分 别接受纳武利尤单抗 3mg/kg (n=338)或多西他赛（n=166）治疗。 根据 OS 的中期分析结果，在预先设定的中期分析即观察到 301 个事件（占最终 OS 分析计划事件数的 79%）时，相较于多 西他赛组，随机至纳武利尤单抗组患者的总生存期有统计学意 义的改善。最短随访 8.8 个月时，纳武利尤单抗组的总生存期 优于多西他赛组，风险比（HR）为 0.68[95% CI：0.54, 0.87]， 分层对数秩检验 p 值为 0.0017。纳武利尤单抗组和多西他赛组， 纳武利尤单抗组的总生存期优于多西他赛组，风险比（HR）为 0.76[95% CI：0.56, 1.04]，中位 OS 分别为 11.99 个月（95%CI： 10.35-14.00）和 9.63 个月（95% CI：7.62-11.24）。非鳞癌 亚组纳武利尤单抗组和多西他赛组的中位 OS 分别为 11.86 个月 （95%CI：9.40-15.31）和 10.22 个月（95%CI 7.82-12.25）， 结果与全球研究 CheckMate057 的趋势一致。 通过 PD-L1 检测试剂盒（免疫组织化学法）检测的肿瘤 PD-L1 表达水平在两个治疗组（纳武利尤单抗组相对于多西他 赛）间均衡。在预设的 PD-L1 表达的亚组分析中，以表达≥1%为 — 27 — cut-off 值，在 PD-L1 阳性受试者中，患者接受纳武利尤单抗组 的获益显著优于多西他赛，HR=0.62，p＜0.05，两组的中位 OS 分别为 12.3 月和 7.9 月；在 PD-L1 阴性的患者中，两组 OS 分 别为 11.4 和 10.3 月，HR=0.75，p＞0.05。非鳞癌亚组中，以 表达≥1%为 cut-off 值，在 PD-L1 阳性受试者中，患者接受纳武 利尤单抗组的获益优于多西他赛，HR=0.81；在 PD-L1 阴性的患 者中，HR=0.91，纳武利尤单抗组的获益不显著。 3．比较研究试验： 申请人在中国医学科学院北京协和医院、浙江省肿瘤医院 和南京医科大学第一附属医院，共入组 1071 例有效样本（包括 NSCLC，其它癌旁组织和良性疾病或恶性肿瘤），与 Ventana 公 司生产的 PD-L1(SP263)试剂检测结果进行比较研究试验。 除 NSCLC 以外的 152 例其它样本，两种试剂检测结果显示， 阳性符合率为 97.83%，阴性符合率为 100%，总符合率为 99.34%。 Kappa 值为 0.9843，95%置信区间为（0.9537，1.0000）。 919 例 NSCLC 样本，按照临界值 1%的统计结果显示，阳性 符合率为 91.22%，阴性符合率为 97.44%，总符合率为 97.39%。 Kappa 值为 0.9476，95%置信区间为（0.9268，0.9683）。 其中 660 例 nsNSCLC 样本，按照临界值 1%的统计结果显示， 阳性符合率为 95.61%，阴性符合率为 96.98%，总符合率为 — 28 — 96.36%。Kappa 

值为 0.9264，95%置信区间为（0.8976，0.9553）。 4.国内病理医生读片一致性研究： 申请人通过对上述比较研究试验过程中，病理医生培训、 环形比对试验和比较研究试验中部分样本的不同病理医生读片 数据，进行分析总结，形成国内病理医生读片一致性分析报 告。 4.1 病理医生培训：本次参与国内临床试验读片的病理医 生均按统一方案接受了规范化培训，使其能准确地对染色样本 进行评分。来自上述 3 家医院的 8 名病理医生经过培训，对 30 个不同 NSCLC 病例（包括 13 例 nsNSCLC 样本）进行评分，其中 第 1 天，对 20 个 NSCLC 病例进行评分。第 2 天，对 25 个病例 进行评分（10 个新病例，15 个第 1 天已经评分后，第 2 天再次 评分）。结果表明病理医生不论资历深浅，对于 NSCLC 或 nsNSCLC 样本，观察员间和观察员内的评分结果具有良好的重 现性（≥85%的一致性）。 4.2 环形比对试验：使用来自 3 家医院的 21 个不同 NSCLC 样本（全部为 nsNSCLC 样本），涵盖 PD-L1 的不同水平。3 家医 院均对切片设盲，按照产品说明书进行染色和读片。所有 3 家 医院 1%临界值的总体一致性为 93.7%。数据表明研究中心间具 有极好的重现性。 — 29 — 3.4 比较研究试验中不同病理医生对同一样本读片一致 性：试验过程中病理医生遇到难以评分的sNSCLC 样本，由第 二名病理医生读片。来源于 3 家医院的 42 份样本分别在各自医 院再次读片，其中 19 例在 1%附近（0.5-10%）。3 家医院共 8 名病理医生对 42 例样本读片，每个样本有 2 个病理医生的读片 结果。数据基于最具挑战性的样本（临界值附近的样本）上分 析得出，总体一致性为 90.5%，证实了观察员间重现性良好。 13 例阴性样本中有 8 例确定为近临界值，即 61.5%。其中 4 例 重复读片不一致的病例中，有 3 例处于近临界值状态，两次阅 片的评分相差仅在 0.5%以内,第 4 个病例的差异为 1%，由于这 几例样本在临界值附件，结果不一致足以影响诊断一致性。 综上所述，该产品临床试验资料对产品的临床性能进行了 较全面研究，临床试验符合要求

【关于我们】

南京西格玛医学技术股份有限公司，总部地处南京，业务覆盖全国。西格玛医学是一家专业从事医疗器械临床研究的创新型CRO，证券代码：873450，致力于为医疗器械提供临床试验专项服务、临床研究、方案撰写、统计分析、数据管理、临床监查、器械SMO、受试者招募、器械第三方稽查和器械注册申报的整体解决方案。

自2009年成立至今，先后更名为南京西格玛咨询中心，南京西格玛医药技术。多年评为江苏高新技术企业，江苏省医疗器械协会会员，通过ISO9001质量体系和多家国内外企业现场认证，和苏州大学，东南大学、南京医科大学成立联合工作站，已成功为遍布25个省份的国内外近千家客户提供专业技术服务，成功完成方案设计撰写、临床监查、数据管理、统计分析、稽查、注册申报等，并建立长期稳定的合作关系。涉及主要的30余个治疗领域，骨科、眼科、肾内科、护理部、整形外科、医疗美容、检验科、ICU、心内科，心外科，病理科、皮肤科等，与全国25个省份近千家医院开展合作，并在国内主要省市设立一站式服务，与全国80%的临床试验机构密切合作，拥有一支稳定并按照国内NMPA、国际标准（ICH-GCP）临床操作的专业团队，具有完整规范详细的标准操作规程（SOP），提供符合NMPA、FDA、EU MDR要求的试验及报告，成功完成NMPA医疗器械Ⅲ类产品临床试验1000余个。项目多次通过国家局、省局和外部审核和稽查。为更好服务和方便客户，我们在全国多个省市开设了上海南格分公司、北京、苏州、西安、长沙、广东等办事处。

【联系我们】

地址：江苏省南京市鼓楼区汉中路180号星汉大厦20楼AB座、CD座

电话：025-86210646

手机：同微信13585209568、13913960642

网址：http://www.sigma-stat.com/